Pregúntale al Médico

 

Videos!!!

Causas y Desarrollo del Parkinson

Epidemiología
En los Estados Unidos se ha encontrado una prevalencia de 1.3 casos por 100,000 personas menores de 45 años, mientras que en edades avanzadas entre los 75 a 85 años los datos indican 1192 casos por 100,000 habitantes en ese rango de edades.

En Holanda se encontraron 3100 casos por cada 100,000 habitantes entre 75 y 85 años de edad y 4300 para los mayores de 85 años.

Desarrollo de la Enfermedad de Parkinson
Se sugiere, en base a los resultados de estudios científicos, que la progresión de la enfermedad, en términos de anatomía, sigue una secuencia específica, que inicia en los núcleos motores dorsales y el bulbo olfatorio, siguiendo con la formación de cuerpos de Lewy en el locus ceruleus y subsecuentemente en la sustancia negra.

La pérdida de neuronas ocurre inicialmente en las células encargadas de la dopamina, localizadas en la sustancia negra. Junto con este evento, comienza la presencia de las alteraciones motoras iniciales de la enfermedad de Parkinson. Generalmente este suele ser el momento del diagnóstico por la clínica.

Los estudios sugieren que el período de pérdida de células neuronales dura aproximadamente 8 años, con un pico justamente en las etapas iniciales de la enfermedad.

Es importante mencionar que también existe degeneración en otras neuronas que no se encargan de la dopamina, aunque esto suele darse en etapas más avanzadas de la enfermedad. Los patrones de pérdida de células neuronales y la severidad de los mismos no se encuentran relacionados directamente a los depósitos de una proteína importante, la alfa-sinucleina, por lo que el entendimiento de los procesos de esta proteína puede resultar una contribución útil a la investigación de esta enfermedad.

Un cambio importante y comúnmente identificado en el desarrollo del Parkinson ha sido la inflamación.
Aunque la causa de la enfermedad del Parkinson no es conocida, se consideran de gran importancia los factores genéticos y ambientales implicados.

Se han identificado varias mutaciones genéticas en los casos de enfermedad de Parkinson familiar, aunque aún quedan zonas del genoma por investigar en este aspecto que pueden influenciar el desarrollo de la enfermedad.

Factores Genéticos
Se ha encontrado una relación de mayor riesgo en los familiares de primer grado de pacientes con Parkinson. La vinculación a una causa hereditaria de la enfermedad se ha dado más en casos que se presentan en menores de 50 años de edad.


A continuación las principales mutaciones encontradas hasta el momento en relación a la enfermedad de Parkinon:

PARK 1

(Alfa-sinucleína) 

Inicio clásicamente tardío de los síntomas, con prominentes afecciones cognitivas. Algunos casos con progresión rápida y demencia temprana.

La sobreexpresión de la proteína alfa-sinucleína resulta tóxica para las neuronas de dopamina, aumentando el daño por radicales libres y la muerte de células neuronales.

Encontrando una relación, a mayor expresión de alfa-sinucleína, más temprana la edad de inicio de la enfermedad de Parkinson.

 PARK 2
(Parkin)
 Se ha encontrado más comúnmente en poblaciones de Japón. Inicia antes de los 40 años, los síntomas mejoran después del sueño, existe leve afectación al tono muscular, y presentan una buena respuesta al tratamiento con Levodopa. Su avance es generalmente más lento y se encuentra menor temblor residual que en otros casos. Aunque existen variantes de la mutación con inicio más tardío de la enfermedad.
 
PARK 5
(UCH-L1)
 Se ha encontrado en un caso de dos hermanos con enfermedad de Parkinson típica. El gen codifica una enzima, que al encontrarse mutada presenta menor actividad, afectando la depuración de proteínas.
Se trata de una forma rara de Parkinson que aún no ha sido encontrada en otras familias.
 PARK 6
(Pink 1)
 Se trata de una forma familiar con parkinsonismo de inicio temprano, en los que la pérdida de función lleva al desarrollo de la enfermedad. La mayoría inician previo a los 40 años de edad, responden bien al tratamiento con levodopa, avanzan lentamente, aunque presentan complicaciones motoras tempranas.

Presentan pérdida de células nigro-estriadas y formación de cuerpos de Lewy. Es una mutación relativamente rara, el gen Pink1 está implicado en la protección celular contra condiciones de estress que alteran la membrana mitocondrial, que al estar alterado lleva a la degeneración neuronal.
 PARK 7
(DJ1)
 Este gen codifica una proteína que está implicada en varios procesos cerebrales. Los pacientes con mutaciones en este gen inician jóvenes, avanzan lentamente, responden bien al tratamiento con levodopa y pueden tener alteraciones del tono muscular.
 PARK 8
(LRRK2)
 Esta mutación es una causa común de Enfermedad de Parkinson. El riesgo de presentarlo en personas que heredan el gen mutado es del 28% a los 59 años y va en incremento con la edad. Se ha vinculado a antecedentes europeos y del norte de África del siglo XIII. Sus características clínicas son muy similares a las de los casos esporádicos de Parkinson, aunque suele ser más benigna, presentando menos afecciones no-motoras.
 Glucocerebrosidasa    Enfermedad de Gaucher

 Causada por deficiencia de la enzima Glucocerebrosidasa A. diversas mutaciones en el gen que codigica esta enzima implican una actividad reducida de la misma, llevando a la acumulación de células cargadas de substrato en múltiples órganos. La enfermedad se presenten tres tipos:

Tipo 1: el más común, no afecta sistema nervioso.
Tipo 2: afecta el Sistema Nervioso Central de forma aguda durante la infancia.
Tipo 3: adultos jóvenes, afecta el sistema nervioso de forma crónica.

 La relación de esta enfermedad con la enfermedad de Parkinson, se basa en que las mutaciones en los genes de glucocerebrosidasa son los factores de riesgo más importantes para la aparición de la forma esporádica de Parkinson.

En los estudios post-mórtem de pacientes con enfermedad de Gaucher y parkinsonismo, se encontraron cuerpos de Lewy positivos a alfa-sinucleína.

 

 POLG 1 Las mutaciones en este gen se han implicado en un amplio rango de características clínicas, como síndromes con falla del hígado, así como pacientes con parálisis de la mirada progresiva y parkinsonismo. Suelen iniciar con parálisis de la mirada en un rango de edad entre los 10 y los 54 años y seguir con rigidez y disminución del movimiento, presentando respuesta al tratamiento con levodopa. Suelen tener temblor residual años después. Adicionalmente pueden presentar debilidad facial, en miembros, o faríngea, cataratas, problemas para caminar, afección a nervios periféricos y falla prematura de los ovarios.
 HtrA2/Omi Se encontró esta mutación en cuatro casos esporádicos, siendo considerada como un factor de riesgo para enfermedad de Parkinson.
 
Factores Ambientales
Durante años se ha sostenido la teoría de un papel significativo de los factores del medio ambiente en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, los hallazgos de mutaciones en genes únicos como causales de formas familiares de la enfermedad, han llevado a una reevaluación de dicha teoría.

Las asociaciones que pueden relacionarse a un riesgo mayor o menor de desarrollo de la enfermedad son:
  • Un riesgo aumentado aparente en residentes de zonas rurales, particularmente en formas jóvenes de la enfermedad. Aunque esto aún no ha sido comprobado por todos los estudios.
  • Un riesgo aumentado en pacientes expuestos a herbicidas y pesticidas, específicamente como riesgo ocupacional en granjeros.
  • Algunos estudios no lo consideran un factor suficientemente importante por sí mismo.
  • Consumo de agua de pozo como factor de riesgo aumentado. Aún bajo estudio.
  • Se ha reconocido la disminución del riesgo de presentar la enfermedad en los consumidores de café y en los fumadores de tabaco. El consumo del café parece tener un factor protector, más notorio en el sexo masculino.
  • Ciertos estudios han encontrado una disminución del riesgo en pacientes que han sido tratados con antiinflamatorios no esteroideos por tiempos prolongados, hasta de un 45% menor.
  • Niveles elevados de ácido úrico pudieran estar asociados a un riesgo reducido de Parkinson.
Desarrollo de la Enfermedad de Parkinson
El descubrimiento de los factores genéticos implicados en la enfermedad de Parkinson ha reforzado conocimientos anteriores sobre el desarrollo de la enfermedad, relacionados a la disfunción mitocondrial y al estrés oxidativo. Existen evidencias que demuestran el daño provocado por radicales libres a proteínas, lípidos y ADN en la sustancia negra de pacientes con enfermedad de Parkinson.

La disfunción de las mitocondrias está implicada en un aumento del calcio intracelular en las neuronas encargadas de dopamina, llevando a una mayor cantidad de radicales libres, y por consecuencia a una predisposición a la degeneración de estas neuronas.

Otros estudios recientes han vinculado la disfunción proteosómica, que lleva a acumulo de proteínas dañadas con un efecto potencialmente dañino en la función y sobrevivencia de las células. Además, se han implicado mecanismos de autofagia mediados por células degenerando la sustancia negra en pacientes con enfermedad de Parkinson.

En resumen
Las investigaciones recientes nos han llevado a entender que existen múltiples causas para el cuadro clínico que conocemos actualmente en la enfermedad de Parkinson. De igual manera, estas mismas causas pueden generar un espectro variable de características dentro de esta enfermedad. Existe por tanto, una variabilidad en la enfermedad que puede ser debida a las mutaciones específicas de cada gen implicado. Sin embargo, el cuadro clínico sigue siendo útil para el diagnóstico efectivo de la enfermedad, cuando es correctamente abordado.

El desarrollo del daño y muerte celulares se ven implicados a consecuencia de los daños genéticos encontrados en los síndromes familiares. La identificación de mecanismos implicados hasta el momento como la disfunción de las mitocondrias, la liberación de radicales libres y la disfunción proteosómica, pueden ser de gran utilidad para generar las bases que ayudarán a desarrollar e identificar fármacos que puedan modificar el curso de la enfermedad.

Fuente:
Etiology and Pathogenesis of Parkinson Disease. Anthony H.V. Schapira, MD, DSc, FRCP, FMedSci. Neurol Clin 27 (2009) 583–603

Artículo propiedad del Universo del Parkinson
Escrito por el Dr. José de Jesús Pérez Verano
Médico Cirujano y Partero Universidad de Guadalajara
Céd. Prof. 105076

Hits: 3320